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我国幽门螺杆菌感染研究的回顾与展望

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发表于 6 天前 | 显示全部楼层 |阅读模式
  1982年,澳大利亚学者Warren和Marshall从胃炎和消化性溃疡患者黏膜标本中成功分离出一种弯曲状细菌,但受当时主流观点"胃内无菌区"的影响,这一发现并未被学术界重视。为了进一步证实这种弯曲状细菌和消化性溃疡的关系,Marshall和另一位医师Morris以身试菌,最终研究成果以论著形式刊登于《柳叶刀》,标志着这一革命性的研究成果获得主流学术界承认。此后,相关研究在全世界掀起了热潮,各国研究人员相继报道该菌培养成功。1989年,研究人员发现该菌基因序列和生物化学特性有别于既往弯曲菌属,故将其划分为一个新的菌属命名为幽门螺杆菌(Helicobacter ?pylori,?H.pylori),并沿用至今。H.pylori的发现成为20世纪医学史上重要的里程碑事件,Warren和Marshall也因此荣获2005年诺贝尔医学奖。

  1985年,上海市消化疾病研究所萧树东教授和上海第二医科大学(现上海交通大学医学院)微生物教研室合作,成功从慢性胃炎胃黏膜标本中分离培养出H.pylori。相关研究成果发表在《中华消化杂志》,这是我国首篇关于H.pylori研究的报道,从此拉开了我国学者研究H.pylori的序幕。随着对H.pylori感染相关研究的不断深入,H.pylori感染相关疾病谱和相关治疗均发生巨大改变。本文结合《中华消化杂志》创刊40年来发表的相关论文,简要回顾我国H.pylori感染和相关疾病的研究历程。

  一、H.pylori感染率

  总体呈下降趋势

  早年从国外报道的资料来看,H.pylori在人群中的感染率非常高,而我国H.pylori感染率如何,H.pylori主要通过什么途径传播等都是当时亟需明确的问题。1990年,潘志军等通过血清学方法对上海市城区居民和郊区农村居民H.pylori感染率进行调查,发现农村人群平均感染率(61.6%)明显高于城市人群(40.5%),H.pylori感染与经济、卫生状况和生活习惯有关,为粪-口传播性疾病。1994年,上海市H.pylori感染血清流行病学调查协作组对上海市16家医院共1 050人进行血清H.pylori抗体检测,发现医务人员H.pylori感染率为72.5%,且从事消化内镜工作的医护人员感染率更高。此外,还有国内学者发现H.pylori感染存在家庭内聚集现象,揭示了H.pylori通过密切的生活接触,存在口-口传播的可能性。

  为了进一步获得我国大样本H.pylori感染流行病数据,中华医学会消化病学分会H.pylori科研协作组于2002年至2004年对全国19个省市的一般人群进行了H.pylori感染率调查,结果提示总体H.pylori感染率为56.22%,不同地区H.pylori感染率存在较大差异,如胃癌高发区、经济欠发达地区的H.pylori感染率均较高。近30年随着我国卫生、经济条件的不断改善,我国总体H.pylori感染率已从20世纪90年代初报道的50%~80%降至2010年前后的40%~60%,但仍需清醒认识到,与发达国家相比,我国仍是H.pylori高感染率国家,尤其是青年人群中存在较高的H.pylori感染率。

  二、H.pylori根除指征

  和相关疾病谱不断扩大

  1994年美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)召开了首次全球H.pylori共识会议,推荐对H.pylori阳性的十二指肠溃疡和胃溃疡患者行根除治疗。2000年,《中华消化杂志》刊登我国H.pylori感染的第1部共识,将消化性溃疡、低度胃恶性MALT淋巴瘤、早期胃癌术后列为必须根除指征;胃炎伴明显异常(胃黏膜糜烂、中-重度萎缩、中-重度肠化生、不典型增生)、计划长期使用或正使用NSAID、有胃癌家族史列为支持根除指征。

  该共识的制订为我国H.pylori感染及其相关疾病的防治起了巨大的推动作用。消化性溃疡是临床常见多发病,约有10%的人在一生中曾患过此病,过去曾长期严重影响着我国人民的生命健康。我国学者曾对1964年至1977年651例消化性溃疡患者进行回顾性分析,发现早年我国消化性溃疡相关并发症的发生率较高,其中常见的并发症依次为上消化道出血(49.46%)、急性穿孔(30.41%)、幽门梗阻(14.59%)。随着H.pylori感染研究的不断深入,医师对消化性溃疡发病机制的认识和治疗方法发生了巨大的变革。调查显示,我国对消化性溃疡的治疗已与国际接轨,从单纯抑酸治疗转向以抗H.pylori为基础的治疗。根除H.pylori不仅可促进溃疡愈合,更重要的是根除H.pylori后消化性溃疡年复发率<5%。笔者所在医院1975年至1980年因消化性溃疡手术者占同期普外科手术人数的13.4%,1995年至2000年则下降至2.4%。消化性溃疡不再是一种慢性复发性疾病,而是可以被永久地治愈。

  随着国际重要H.pylori感染共识的相继更新和治疗理念的改变,中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组在2003、2008、2012和2017年先后4次更新共识并刊登于《中华消化杂志》,H.pylori根除指征也不断被扩大和修订。基于循证医学证据,我国H.pylori共识先后将慢性胃炎伴消化不良症状,慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂,长期服用PPI,不明原因的缺铁性贫血,以及特发性血小板减少性紫癜和其他H.pylori相关疾病(如淋巴细胞性胃炎、增生性胃息肉、Ménétrier病)等列入根除指征。

  2015年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识报告》指出,H.pylori感染胃炎是一种感染(传染)性疾病,所有H.pylori阳性者都应接受根除治疗,除非存在抗衡因素。该共识的发布在国内"一石激起千层浪"。为了统一认识,中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组织召开了研讨会,我国学者在充分肯定国际共识的基础上,结合我国具体国情,认为我国近半数人群感染H.pylori,感染人口基数庞大,H.pylori耐药率高,治疗不规范导致根除率下降,再感染率高,反复治疗成本增加,目前在国内主动、全面筛查H.pylori阳性者并给予治疗并不现实。因此,我国第5次共识的根除指征将第4次共识中"个人要求治疗"修改为"证实有H.pylori感染",提出根除治疗对象可扩展至无症状者。不同个体根除H.pylori治疗的获益存在差异,现阶段国内医师仍需掌握H.pylori根除指征,以便主动对获益较大的个体进行H.pylori检测和治疗。

  三、H.pylori根除方案的

  发展和演变

  早在20世纪70年代,我国基层医院已广泛将呋喃唑酮用于胃病的经验治疗。北京大学第三医院的郑芝田教授发现呋喃唑酮治疗消化性溃疡疗效显著优于安慰剂组,但推测其作用机制是呋喃唑酮的胃黏膜保护作用,而不是抗菌作用。1990年,萧树东教授首次通过随机、双盲试验将呋喃唑酮用于治疗H.pylori阳性慢性胃炎患者,发现口服呋喃唑酮单药治疗3周后H.pylori根除率达50%,且最低抑菌浓度很低,未发现细菌耐药。

  20世纪90年代后,国际上逐渐认识到H.pylori定植于胃黏膜表面,受胃黏液层保护,多数抗菌药物在胃酸环境下活性大为降低。单一药物对H.pylori的根除率较低,必须采用二联或三联疗法。经典的铋剂四联方案(铋剂+PPI+四环素+甲硝唑)是全球推荐的第1个高根除治疗方案,早期因其价格昂贵、不良反应发生率高,并未在我国广泛使用。为了制订适合我国的H.pylori根除方案,胡品津教授、胡伏莲教授和萧树东教授等分别采用低剂量三联疗法、含奥美拉唑二联和三联疗法与含克拉霉素、呋喃唑酮的小剂量短程三联疗法进行H.pylori根除治疗,均取得较理想的根除率(>90%)。因此,我国第1次共识推荐的H.pylori根除方案主要包括"铋剂+2种抗生素"和"PPI+2种抗生素"2大类三联方案,其中含PPI或克拉霉素的方案疗程为1周。

  近年来,H.pylori耐药成为全球面临的难题,我国的H.pylori耐药形势更为严峻。总体而言,H.pylori对克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐药率(包括多重耐药率)呈上升趋势,传统三联方案根除率不断降低(<80%),标准三联方案在我国大部分地区不再适合作为一线H.pylori根除方案,铋剂四联方案重新进入人们的视线。铋剂可以透过胃黏液层直接杀灭H.pylori,且不会产生耐药。中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组组织开展的多项全国多中心研究均证实铋剂四联方案在我国具有较高的根除率。因此,我国第4次共识推荐铋剂四联方案作为根除H.pylori的一线方案;抗生素应优选耐药率较低的抗生素,如阿莫西林、呋喃唑酮和四环素。第5次共识在此基础上进一步扩充至7个含铋剂的四联方案。推荐疗程为14 d,除非当地的研究证实10 d治疗有效(根除率>90%)。值得一提的是,我国推荐的铋剂四联方案已获得国际同行的高度认可和国际共识的推荐(为与经典铋剂四联方案区分,称为新铋剂四联方案或其他铋剂四联方案)。

  四、H.pylori与胃癌的关系

  已逐渐明确

  1992年,Correa提出H.pylori感染是肠型胃癌发生模式"非萎缩性胃炎→萎缩性胃炎→肠化生→异型增生→胃癌"这一演变过程的始动因素。1994年,国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer,IARC)将H.pylori列为Ⅰ类致癌因子,全球掀起了H.pylori感染研究的新高潮。

  1992年至1993年,张万岱等对我国3个胃癌发病率不同地区(广东从化、安徽怀远、福建长乐)人群H.pylori感染率进行流行病学调查,发现高发区的感染率和抗体水平均明显高于低发区,提示H.pylori感染可能与胃癌有关。2000年后,《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》等权威期刊刊载多篇临床研究关注H.pylori与胃癌的关系。我国早年在福建长乐、山东临朐建立的胃癌干预现场也充分证实了根除H.pylori对胃癌的预防效果。

  我国是胃癌发病大国,同时也是H.pylori高感染率国家。与国际接轨,结合我国实际情况,制订有效胃癌预防策略尤为重要。2017年,我国第5次共识强化了根除H.pylori对胃癌的预防作用,指出H.pylori感染是胃癌最重要的可控危险因素,发生胃黏膜萎缩和(或)肠化生前实施H.pylori根除治疗可更有效地降低胃癌的发生风险。2019年,《中华消化杂志》发表了最新的《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见》,进一步指出H.pylori感染是我国胃癌的主要病因;根除H.pylori可降低胃癌发生风险,有效预防胃癌,根除H.pylori应成为我国胃癌的一级预防措施。

  今年是H.pylori成功培养39周年,也是《中华消化杂志》创刊40周年。回首过去近40年的历程,随着H.pylori的发现,以及对其认识的不断深入,我国相关疾病的防治工作取得了令人瞩目的进展。40年来《中华消化杂志》刊发的一系列H.pylori研究论文,不仅充分展现了我国学者的研究成果,更是引领了一代代消化人投身于H.pylori相关研究。作为国内最早开展H.pylori研究的单位之一,笔者的团队伴随着《中华消化杂志》的发展而成长壮大,先后主持、参与了我国多项H.pylori多中心研究和共识制订,亲历并见证了我国H.pylori研究的蓬勃发展和老一辈消化病学家做出的重要贡献。如今,消化性溃疡容易复发的难题早已迎刃而解,随着根除H.pylori降低胃癌风险的证据愈来愈充分,制订符合中国国情的根除H.pylori预防胃癌策略将成为我们面临的时代新命题。当前,H.pylori耐药形势严峻,规范诊治、加强基层医师的培训、积极开展全国多中心研究探索符合国情的有效新方案,是克服耐药、提高根除率的关键措施。期待H.pylori疫苗的研制成功,最终消灭H.pylori感染,消灭胃癌。





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